Año XI, N° 164, Marzo 2010
Introducción
La pancreatitis autoinmune suele presentarse con ictericia obstructiva,
diabetes, esteatorrrea, dolor abdominal y otras manifestaciones pancreáticas y
extrapancreáticas, junto con un notable aumento de IgG4 sérica.
La pancreatitis autoinmune (PAI) es una forma fibroinflamatoria benigna de
pancreatitis crónica con características clínicas, radiológicas e
histopatológicas únicas. Por su asociación con hipergamaglobulinemia, se pensó
que se trataba de una patología autoinmune. Aunque se han utilizado otros
términos para describir la PAI, el nombre pancreatitis autoinmune ha persistido
a pesar de que no se ha dilucidado completamente su patogénesis y no se ha
identificado un blanco específico de autoinmunidad. Se ha determinado que la PAI
se asocia con niveles séricos elevados de IgG4 y la presencia de plasmocitos
positivos para IgG4 en el tejido pancreático inflamado. Más recientemente se han
hallado estas células en otros órganos de los pacientes con PAI, y se han
descrito otras enfermedades fibroinflamatorias relacionadas con IgG4, incluyendo
la colangitis esclerosante. Actualmente se considera que la PAI es una
manifestación de enfermedad esclerosante sistémica relacionada con IgG4.
Características clínicas
La presentación clínica de la PAI, señalan los autores, puede incluir
manifestaciones pancreáticas como ictericia obstructiva, diabetes, esteatorrrea,
dolor o malestar abdominal, pérdida de peso y, raramente, pancreatitis aguda.
También puede presentar manifestaciones extrapancreáticas, como estenosis
biliar, colangitis esclerosante, sialoadenitis, fibrosis retroperitoneal,
linfadenopatía hiliar o abdominal, tiroiditis crónica, nefritis intersticial y
enfermedad inflamatoria intestinal. La proporción de pacientes con varias de
estas características clínicas es muy variable. La PAI tiende a ocurrir con
mayor frecuencia en hombres y suele presentarse en la sexta y séptima décadas de
la vida. La presentación más frecuente, observada en más de 2 tercios de los
pacientes con presentación aguda, es la ictericia obstructiva asociada a
estrechamiento biliar y una masa focal o un agrandamiento difuso del páncreas.
En esta situación, recalcan los expertos, el diagnóstico diferencial principal
es el cáncer pancreático o biliar. A diferencia de otras formas de pancreatitis
crónica, el dolor abdominal y los ataques de pancreatitis aguda son
infrecuentes. Las manifestaciones extrapancreáticas se han descrito en hasta un
49% de los pacientes y pueden presentarse junto con la enfermedad pancreática,
antes de su reconocimiento o semanas o meses después de la presentación inicial.
Estudios por imágenes
La apariencia característica de la PAI observada mediante distintas modalidades
de diagnóstico por imágenes es la de un agrandamiento difuso del páncreas,
destacan los autores. No suelen verse calcificaciones, cálculos ni seudoquistes.
En la tomografía computada se observa, además del agrandamiento pancreático, un
contraste demorado y prolongado. También puede advertirse un anillo de baja
densidad con aspecto capsular alrededor del páncreas. En la resonancia magnética
se observa intensidad disminuida en las imágenes T1 y aumentada en T2,
agrandamiento pancreático generalizado y cápsula peripancreática hipointensa. En
la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica se observa un conducto
pancreático de contorno irregular, que puede presentar estrechamientos
segmentados o difusos. La ecografía endoscópica revela también agrandamiento
pancreático difuso, pero debe tenerse en cuenta que este método por si solo no
permite distinguir entre masas neoplásicas e inflamatorias.
Marcadores serológicos
La IgG4 aparece como un promisorio marcador de la PAI, señalan los expertos de
Pittsburgh. No obstante, aclaran, se han informado niveles elevados de IgG4 en
enfermedades dermatológicas tales como pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo y
dermatitis atópica, y en algunas enfermedades parasitarias. También se ha
informado elevación de IgG4 en la sialoadenitis esclerosante crónica y en la
enfermedad de Mikulicz, consideradas manifestaciones extrapancreáticas de la
enfermedad esclerosante relacionada con IgG4. En un estudio se halló que niveles
séricos elevados de IgG4 (mayores a 135 mg/dl) permiten diferenciar con 97% de
especificidad y 95% de sensibilidad la PAI del adenocarcinoma del conducto
pancreático en casos con hallazgos radiológicos confusos. Otros estudios
hallaron niveles elevados de IgG4 en el 62% al 94% de los pacientes que reúnen
criterios clínicos, histológicos y radiológicos de PAI. Una vez que se instaura
el tratamiento de la PAI con corticosteroides, los niveles de IgG4 declinan en
paralelo con la resolución de la inflamación pancreática. Algunos estudios
recientes han cuestionado la especificidad de la IgG4 como marcador de la PAI,
comentan los autores. En un estudio en pacientes con colangitis esclerosante
primaria se hallaron niveles elevados de IgG4 en el 9% de los casos. A partir de
estos informes, la interpretación del aumento en la concentración sérica de IgG4
debería hacerse con cuidado, en conjunto con la historia clínica y los hallazgos
de laboratorio, radiológicos y de anatomía patológica. En los pacientes con PAI
se han descrito otras anomalías serológicas y autoanticuerpos, pero ninguno
resultó ser tan específico como el aumento de IgG4. Se ha informado
hipergamaglobulinemia (> 2 g/dl) en el 53% al 76% de los enfermos de PAI, y
niveles séricos aumentados de IgG (> 1,8 g/dl) en el 53% al 71% de los casos.
Los autoanticuerpos descriptos en pacientes con PAI incluyen anticuerpos
antinucleares, factor reumatoideo, y anticuerpos contra lactoferrina, anhidrasa
carbónica y músculo liso. Recientemente se ha propuesto que la IgG1 contra el
inhibidor de tripsina puede ser un marcador diagnóstico específico para
diferenciar a la PAI de otras patologías pancreáticas, ya que se detectaron
estos anticuerpos en el 43% de los pacientes con PAI versus ninguno de los
controles sanos.
Histopatología de la pancreatitis autoinmune
Los hallazgos característicos de la pancreatitis autoinmune (PAI) son la
presencia de una masa firme, de aspecto tumoral, en la cabeza del páncreas, una
inflamación linfoplasmocítica periductal o lobular con fibrosis asociada,
venulitis obliterante y aumento del número de plasmocitos positivos para IgG4.
Con menor frecuencia se observa fibrosis difusa, infiltrado neutrofílico en
lóbulos y conductos con formación de microabscesos, y fibrosis lobular sin
inflamación significativa. Macroscópicamente, el proceso fibroinflamatorio puede
imitar un adenocarcinoma del conducto pancreático. A diferencia de otras formas
de pancreatitis crónica, no se observan calcificaciones, dilatación del conducto
en las áreas de fibrosis, necrosis grasa o pseudoquistes. El infiltrado
linfoplasmocítico acompañado de fibrosis es el hallazgo más característico, lo
cual ha originado el nombre alternativo de “pancreatitis linfoplasmocítica
esclerosante” (PLPE). Típicamente, el proceso se acompaña de macrófagos y
eosinófilos dispersos. El proceso inflamatorio puede comprometer el parénquima
adyacente y llevar a la destrucción total y obliteración de los ácinos. En los
casos graves el proceso fibroinflamatorio no presenta márgenes y puede
extenderse a la grasa peripancreática, lo cual en los estudios por imágenes
puede imitar una invasión de la vena mesentérica superior. En cuanto a la
venulitis, las células inflamatorias no sólo rodean las venas pequeñas y
medianas sino que también infiltran sus paredes y llegan al endotelio,
produciendo la venulitis obliterante. Este hallazgo, junto con la inflamación
linfoplasmocítica, se considera diagnóstico de la PAI.
Existen 2 variantes histológicas de PAI: la PLPE, con los hallazgos
característicos antes descriptos, y la pancreatitis crónica idiopática del
conducto central (PCIC). Aunque existe cierto solapamiento entre ambas, la PCIC
difiere histológicamente de la PLPE en lo siguiente: 1) el proceso inflamatorio
se centra en los lóbulos, con presencia de neutrófilos, linfocitos, plasmocitos
y edema, 2) hay menos inflamación en las áreas fibróticas, 3) los neutrófilos
son predominantes en los conductos y se asocian con destrucción epitelial, 4)
esto último no sucede en algunos casos y la inflamación y fibrosis periductal
crónica se localiza inmediatamente por debajo del epitelio ductal, 5) la
venulitis es infrecuente.
La presencia de plasmocitos positivos para IgG4 puede usarse como criterio
diagnóstico de la PAI. Un estudio reciente clasifica al infiltrado de estas
células en leve (menos de 10 por campo de alto aumento), moderado (11 a 30
células) y alto (más de 30 células). En un estudio se halló que el 94% de los
pacientes con PLPE, pero sólo el 42% de los pacientes con PCIC, tenían
infiltrado alto.
Fisiopatología de la PAI
En la PAI parecen operar mecanismos inmunes humorales y celulares. El infiltrado
linfocitario está compuesto predominantemente por linfocitos T CD4+ y CD8+ más
que por linfocitos B. De manera similar a otras enfermedades autoinmunes, parece
haber una asociación con ciertos haplotipos HLA (DRB1*0405 y DBQ1*0401 en la
población japonesa). Los pacientes con PAI tienen varios autoanticuerpos,
incluyendo anticuerpos contra la anhidrasa carbónica II y la lactoferrina, las
que, dado que están presentes en células de los conductos pancreáticos, han sido
propuestas como posibles blancos de la respuesta inmune en la PAI.
Criterios diagnósticos
Dado que la PAI puede confundirse con cáncer pancreático en función de los
hallazgos clínicos y radiológicos, y dado que responde al tratamiento con
corticosteroides, el objetivo es lograr que un diagnóstico preciso evite
cirugías innecesarias. Recientemente investigadores de la Mayo Clinic publicaron
criterios, clasificados en 3 grupos, que mejoran la sensibilidad diagnóstica sin
reducir la especificidad. El grupo A incluye criterios histológicos, como la
presencia de los hallazgos típicos de la PLPE y de 10 o más células positivas
para IgG4 por campo microscópico. De acuerdo con los criterios del grupo B se
considera que existe PAI cuando se presentan todos estos hallazgos: páncreas con
agrandamiento difuso en la tomografía computada o la resonancia magnética,
conducto pancreático difusamente irregular en el pancreatograma, y niveles
séricos elevados de IgG4. Según los criterios del grupo C deben presentarse
todos estos hallazgos: enfermedad pancreática no explicada luego de investigar
otras etiologías (incluyendo el cáncer), niveles séricos elevados de IgG4,
resolución o mejoría notoria de las manifestaciones pancreáticas y
extrapancreáticas con el tratamiento con corticosteroides. De acuerdo con los
criterios del grupo A, la histología por sí sola podría ser diagnóstica. Sin
embargo, la PAI es una enfermedad heterogénea y las características diagnósticas
pueden no ser observadas en una sola muestra de biopsia.
Tratamiento
El tratamiento de elección de la PAI es la terapia con corticosteroides, que
mejora los síntomas, revierte el proceso inflamatorio y lleva a la desaparición
de las anomalías radiográficas y de laboratorio. De acuerdo con los resultados
de una revisión reciente, el algoritmo terapéutico indica que debe iniciarse el
tratamiento con 40 mg diarios de prednisona por 1 semana, con disminución de la
dosis a razón de 5 mg por semana. Se espera que la respuesta al tratamiento se
presente entre las 2 y las 4 semanas. Si no se observan mejorías en los estudios
por imágenes y de laboratorio, debe reconsiderarse el diagnóstico de PAI.
Notablemente, algunos pacientes presentan resolución espontánea sin tratamiento,
por lo cual éste no es obligatorio. Existe una experiencia limitada con el uso
de otros agentes, como el ácido ursodeoxicólico y la azatioprina. Si el curso de
la PAI se complica con ictericia obstructiva o colangitis, la
colangiopancreatografía endoscópica retrógrada es el tratamiento endoscópico de
primera elección. Si durante los estudios diagnósticos o el tratamiento se
sospecha una etiología maligna y no se la puede excluir de manera confiable, se
debe recurrir a la cirugía.