Melanoma: Información general, clasificación y tratamiento (parte II)

National Cancer Institute

Melanoma en estadio 0

El melanoma en estadio 0 se define mediante la siguiente clasificación clínica :

Los pacientes en estadio 0 podrán ser tratados mediante escisión, con márgenes mínimos pero microscópicamente libres.

Melanoma en estadio I

El melanoma en estadio I se define mediante las siguientes clasificaciones clínicas:

Opciones de tratamiento estándar:

* Las lesiones T1 pueden ser tratadas conservadoramente con márgenes de escisión radical de 1 cm.[1,2] Los pacientes con lesiones de T2 pueden requerir una escisión quirúrgica del tumor primario más amplia. Los resultados de dos ensayos clínicos aleatorios han mostrado que para los melanomas de un grosor intermedio (>0,75-4,0 mm), el margen quirúrgico no debe ser de más de 2 cm.[3-5] Ambos estudios compararon márgenes de 2 cm con márgenes más amplios (p. ej., 4 ó 5 cm), y no se encontró diferencia significativa en la recurrencia local, de metástasis a distancia o de supervivencia en un período de observación de 10 años o más para ambos ensayos. En uno de los estudios, la reducción en los márgenes de 4 cm a 2 cm se relacionó con una disminución estadísticamente significativa en la necesidad de hacer injertos de piel (de 46% a 11%, P<0,001) y en una reducción en los días de hospitalización.[5] Dependiendo de la ubicación del melanoma, la mayoría de los pacientes pueden someterse a este procedimiento el cual ahora se lleva acabo ambulatoriamente.

No se ha mostrado ningún beneficio con la disección electiva de los ganglios linfáticos regionales en los melanomas en estadio 1. Sin embargo, la cartografía linfática y biopsia ganglionar centinela en pacientes que presentan tumores de grosor intermedio o que se han ulcerado, podrían permitir la identificación de aquellos individuos con enfermedad ganglionar oculta que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional y terapia adyuvante.[6-9] Todavía hay resultados pendientes de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio en el que se está comparando la escisión amplia local sola, con la escisión amplia local más la cartografía linfática intraoperativo y la linfadenectomía selectiva en pacientes con ganglios linfáticos clínicamente negativos.[10] 

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

* Debido a la alta tasa de fracasos en el tratamiento en el subconjunto de pacientes en estadio clínico I, con enfermedad ganglionar oculta, los ensayos clínicos están evaluando nuevas técnicas para detectar las metástasis ganglionares submicroscópicas centinelas, para así identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta . Uno de los objetivos del actual estadio III en curso "Sunbelt Melanoma Trial" es determinar los efectos de la linfadenectomía con intereferon alfa-2b de altas dosis adyuvantes o sin este, versus la observación sobre la supervivencia libre de complicaciones o la supervivencia en general en pacientes con metástasis de ganglios linfáticos submicroscópicos centinelas, los cuales se pueden detectar solamente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) (p. ej., ganglio linfático centinela con histología negativa e inmunohistoquímica).[11] No se ha informado de datos sobre la supervivencia en este estudio específico. Un estudio en curso sobre el diagnóstico esta probando la combinación de la trascripción inversa y el PCR (RT-PCR) en la detección de la trascripción del antígeno del tumor melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periférica.[12] Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov 4.

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Abstract]

2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]

3. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]

4. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]

5. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]

6. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Abstract]

7. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]

8. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]

9. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al.: Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 134 (8): 983-7, 1998. [PUBMED Abstract]

10. Roses DF, NYU School of Medicine's Kaplan Comprehensive Cancer Center: Randomized Study of Wide Excision Versus Wide Excision Plus Intraoperative Lymphatic Mapping and Selective Lymphadenectomy in Patients with Invasive Cutaneous Melanoma (Summary Last Modified 01/2000), NYU-9348, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 5

11. Urist MM, University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center: Phase III Randomized Study of Adjuvant Interferon alfa-2b in Patients With Invasive Cutaneous Melanoma With Early Lymph Node Metastasis Detected By Intraoperative Lymphatic Mapping and Sentinel Lymph Node Biopsy, UAB-9735, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 6

12. Gajewski TF, University of Chicago Cancer Research Center: Diagnostic Study of Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction to Detect Melanoma Markers in Lymph Nodes or Peripheral Blood of Patients With Melanoma, UCCRC-9308, Clinical trial, Temporarily closed. [PDQ Clinical Trial] 7

 

Melanoma en estadio II

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba 8.)

El melanoma en estadio II se define mediante las siguientes clasificaciones clínicas :


Opciones de tratamiento estándar:

* Los resultados de dos ensayos clínicos aleatorios han mostrado que para los melanomas de grosor intermedio (>,75-4,0 mm), los márgenes quirúrgicos no deben ser de más de 2 cm.[1-3] Ambos ensayos compararon márgenes de 2 cm con márgenes más amplios (p. ej. 4 ó 5 cm), no hubo una diferencia significativa en las tasa de recurrencia locales, de metástasis a distancia o de supervivencia total en un período de observación de 10 años. La reducción de los márgenes de 2 a 4 cm se relacionó con una disminución significativa en la necesidad de injertos de piel (de 46% a 11%, P<0,001) y una reducción en los días de hospitalización.[3] Dependiendo de la ubicación del melanoma, la mayoría de los pacientes pueden ahora someterse a esta operación de forma ambulatoria.

A pesar de que las disecciones profilácticas de los ganglios linfáticos regionales se ha utilizado en pacientes con melanoma en estadio II, cuatro ensayos aleatorios no han mostrado un beneficio determinado de este procedimiento en términos de supervivencia.[4-7]

La biopsia de ganglios linfáticos centinela y cartografía linfática se ha utilizado para evaluar la presencia de metástasis oculta de los ganglios regionales de pacientes con enfermedad en estadio II, potencialmente identificando aquellos individuos que podrían obviar la morbilidad de la disección regional de ganglios linfáticos y los individuos que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante.[8-12] La precisión diagnóstica de la biopsia de ganglio linfático centinela ha sido demostrada en varios estudios con una tasa de falso negativo de 0% a 2%.[8,13-17] Mediante la utilización de un colorante vital azul y un medicamento radiofarmacéutico el cual se inyecta en el lugar del tumor primario, puede detectar el primer ganglio linfático en la cuna linfática que drena la lesión, extirparse, y examinarse microscópicamente. Si se detecta un melanoma metastásico se puede llevar acabo una linfadenectomía regional completa a manera de segundo procedimiento. Para asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela se debe llevar acabo una cartografía linfática y extirpación del ganglio linfático centinela antes de la escisión amplia del melanoma primario.

A la fecha, no se ha publicado ningún dato proveniente de ensayo alguno sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales, pero algunas pruebas indican que los pacientes con tumor de grosor intermedio de metástasis oculta, la supervivencia es mejor entre los pacientes que se someten a una linfadenectomía regional inmediata que entre aquellos que demoran en someterse a una linfadenectomía, hasta la aparición de una metástasis ganglionar.[7] Debido a que estos hallazgos surgieron de un subconjunto post-hoc de análisis de datos de un ensayo aleatorio, debe aceptarse con cierta cautela. Los resultados de un ensayo multicéntrico aleatorio en el que se compara la escisión amplia local sola con la escisión amplia local más linfadenectomía selectiva y cartografía linfática intraoperatoria en pacientes con ganglios linfáticos clínicamente negativos.[18]

Un análisis retrospectivo de valores pareados de 534 pacientes encontró una tasa de equivalencia de supervivencia general a cinco años de cartografía linfática de biopsia de ganglios linfáticos centinela y linfadenectomía regional en pacientes con ganglios positivos centinela versus disección de ganglios linfáticos electivos, pero la biopsia de ganglios linfáticos centinela fue más eficaz en la identificación de metástasis nodal oculta en aquellos pacientes con tumores de grosor intermedio.[19] 

Terapia adyuvante:

* Un estudio controlado aleatorio multicéntrico a comparado los regímenes de altas dosis de alfa interferón-2b (20 millones de unidades por metro cuadrado de superficie corporal por día administrada de forma intravenosa por cinco días a la semana durante cuatro semanas, después 10 millones de unidades por metro cuadrado de superficie corporal por día administrado subcutáneamente tresveces a la semana durante 48 semanas) para observación.[20] Este estudio incluye 287 pacientes en alto riesgo de recurrencia después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma > de 4 mm en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recurrente que solamente implican los ganglios regionales fueron también calificados. Después de un seguimiento medio de siete años, este ensayo demostró una significativa prolongación de las supervivencia sin complicaciones (P=0,0023) y la supervivencia en general (P=0,0237) en aquellos pacientes que reciben altas dosis de interferón.

La supervivencia general media de pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón alfa-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años de el grupo de información.[20] [Nivel de prueba: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las altas dosis de interferón en términos de supervivencia en general o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas sobre este estudio con respecto a este grupo específico.

Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorio, multicéntrico, llevado acabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de alta dosis de interferón alfa con ya sea un régimen de dosis menor (3 millones de unidades por día por metro cuadrado de superficie corporal administradas subcutáneamente tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) u observación.[21] El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con un seguimiento medio de 52 meses, demostró una supervivencia libre de recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se comparó con el grupo de observación (P=0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia libre de recaída con el interferón de baja dosis cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad en cinco años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fue 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas o bajas de interferón rindieron un beneficio de supervivencia cuando se les comparó con la observación (coeficiente de peligro [HR]=1,0 P=0,995).[21] [Nivel de prueba: 1iiA]

Otro ensayo multicéntrico distribuyó a los pacientes de forma aleatoria en estadio IIB o III de melanoma resecado para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón alfa-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21).[22] Ochocientos ochenta pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria y 774 calificaron para análisis de eficacia. Este ensayo cerró sus inscripciones después de que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. Se encontró una supervivencia libre de recaída estadísticamente significativa en el grupo de dosis altas de interferón (HR=1,47, P=0,0015) como lo fue el beneficio de supervivencia en general estadísticamente significativo (HR=1,52, P=0,009). (En el análisis del grupo con intención de someterse a tratamiento, la supervivencia libre de recaída HR=1,49; supervivencia general HR=1,38.) Para la población calificada para un análisis de eficacia, el mayor beneficio se observó en el subgrupo de ganglios negativos (estadio IIB) (el grupo de supervivencia sin recaída HR= 2,07; supervivencia general HR=2,71).[22] [Nivel de prueba: 1iiA]

Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de altas dosis tienen efectos secundarios substanciales y que los pacientes deben ser monitoreados muy de cerca. 

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

* Debido a la alta tasa de fracasos en el tratamiento en este grupo, los ensayos clínicos están evaluando la quimioterapia adyuvante o nuevas técnicas para detectar las metástasis ganglionares submicroscópicas centinelas, para así identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta. Uno de los objetivos del actual estadio III en curso "Sunbelt Melanoma Trial" es determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón alfa-2b de altas dosis adyuvantes o sin este, versus la observación sobre la supervivencia libre de complicaciones o la supervivencia en general en pacientes con metástasis de ganglios linfáticos submicroscópicos centinela, los cuales se pueden detectar solamente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (p. ej., ganglio linfático centinela con histología negativa e inmunohistoquímica).[23] No se ha informado de datos sobre la supervivencia en este estudio. Un estudio en curso sobre el diagnóstico esta probando la combinación de la trascripción inversa y el PCR (RT-PCR) en la detección de la trascripción del antígeno del tumor melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periférica.[24] Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov 4.

Un ensayo en curso en estadio III está evaluando los efectos del interferón alfa-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación libre de recaídas y supervivencia en general en pacientes con melanomas mayores de 1,5 mm de grosor con un ganglio linfático microscópicamente positivo o sin este.[25] Los resultados de otro estudio en estadio III que aleó pacientes con enfermedad en estadio II o III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de alfa-2b interferón versus dosis bajas intermedias de alfa-2b interferón versus observación.[26]

Los trasplantes autólogos de médula ósea con altas dosis de quimioterapia, no han mostrado mejorar la supervivencia.[27] 

Bibliografía

1. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]

2. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]

3. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]

4. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al.: Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 49 (11): 2420-30, 1982. [PUBMED Abstract]

5. Sim FH, Taylor WF, Ivins JC, et al.: A prospective randomized study of the efficacy of routine elective lymphadenectomy in management of malignant melanoma. Preliminary results. Cancer 41 (3): 948-56, 1978. [PUBMED Abstract]

6. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al.: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224 (3): 255-63; discussion 263-6, 1996. [PUBMED Abstract]

7. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Abstract]

8. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]

9. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol 19 (11): 2851-5, 2001. [PUBMED Abstract]

10. Cherpelis BS, Haddad F, Messina J, et al.: Sentinel lymph node micrometastasis and other histologic factors that predict outcome in patients with thicker melanomas. J Am Acad Dermatol 44 (5): 762-6, 2001. [PUBMED Abstract]

11. Essner R: The role of lymphoscintigraphy and sentinel node mapping in assessing patient risk in melanoma. Semin Oncol 24 (1 Suppl 4): S8-10, 1997. [PUBMED Abstract]

12. Chan AD, Morton DL: Sentinel node detection in malignant melanoma. Recent Results Cancer Res 157: 161-77, 2000. [PUBMED Abstract]

13. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al.: Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 127 (4): 392-9, 1992. [PUBMED Abstract]

14. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, et al.: The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg 220 (6): 759-67, 1994. [PUBMED Abstract]

15. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al.: Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 5 (4): 255-60, 1995. [PUBMED Abstract]

16. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al.: Lymphoscintigraphy to identify sentinel lymph nodes in patients with melanoma. Melanoma Res 4 (6): 395-9, 1994. [PUBMED Abstract]

17. Bostick P, Essner R, Glass E, et al.: Comparison of blue dye and probe-assisted intraoperative lymphatic mapping in melanoma to identify sentinel nodes in 100 lymphatic basins. Arch Surg 134 (1): 43-9, 1999. [PUBMED Abstract]

18. Roses DF, NYU School of Medicine's Kaplan Comprehensive Cancer Center: Randomized Study of Wide Excision Versus Wide Excision Plus Intraoperative Lymphatic Mapping and Selective Lymphadenectomy in Patients with Invasive Cutaneous Melanoma (Summary Last Modified 01/2000), NYU-9348, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 5

19. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]

20. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Abstract]

21. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Abstract]

22. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al.: High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 19 (9): 2370-80, 2001. [PUBMED Abstract]

23. Urist MM, University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center: Phase III Randomized Study of Adjuvant Interferon alfa-2b in Patients With Invasive Cutaneous Melanoma With Early Lymph Node Metastasis Detected By Intraoperative Lymphatic Mapping and Sentinel Lymph Node Biopsy, UAB-9735, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 6

24. Gajewski TF, University of Chicago Cancer Research Center: Diagnostic Study of Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction to Detect Melanoma Markers in Lymph Nodes or Peripheral Blood of Patients With Melanoma, UCCRC-9308, Clinical trial, Temporarily closed. [PDQ Clinical Trial] 7

25. Agarwala SS, Eastern Cooperative Oncology Group: Phase III Randomized Adjuvant Study of High-Dose Interferon alfa-2b Therapy in Patients With Stage II or III Melanoma, ECOG-1697, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 9

26. Eggermont AMM, EORTC Melanoma Group: Phase III Randomized Study of Adjuvant Intermediate High-Dose IFN-A vs Intermediate Low-Dose IFN-A vs Observation Following Definitive Resection of Thick Primary and/or Regional Lymph Node Metastases in High-Risk Stage III Melanoma (Summary Last Modified 08/2000), EORTC-18952, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 10

27. Meisenberg BR, Ross M, Vredenburgh JJ, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy with autologous bone marrow support as adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 85 (13): 1080-5, 1993. [PUBMED Abstract]

 

Melanoma en estadio III

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba 8.)

El melanoma en estadio III se define mediante la siguiente clasificación clínica:


Opciones de tratamiento estándar:

* Escisión local amplia del tumor primario con márgenes de hasta 3 cm dependiendo de la ubicación y profundidad del tumor,[1-7] con injerto cutáneo según sea necesario para cerrar el defecto resultante.

Un estudio controlado aleatorio multicéntrico ha comparado los regímenes de altas dosis de alfa interferón-2b (20 millones de unidades por metro cuadrado de superficie corporal por día, administrada de forma intravenosa por cinco días a la semana durante cuatro semanas, después 10 millones de unidades por metro cuadrado de superficie corporal por día administrado subcutáneamente tres veces a la semana durante 48 semanas) para observación.[8] Este estudio incluye 287 pacientes en alto riesgo de recurrencia después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma > de 4 mm en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recurrente que solamente implican los ganglios regionales también resultaron idóneos. Después de un seguimiento medio de siete años, este ensayo mostró una significativa prolongación de la supervivencia sin complicaciones (P=0,0023) y la supervivencia en general (P=0,0237) en aquellos pacientes que reciben altas dosis de interferón.

La supervivencia general media de pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón alfa-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años de el grupo de observación.[8] [Nivel de prueba: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las altas dosis de interferón en términos de supervivencia en general o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas de este estudio con respecto a este grupo específico.

Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorio, multicéntrico, llevado acabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de alta dosis de interferón alfa con ya sea un régimen de dosis menor (3 millones de unidades por día por metro cuadrado de superficie corporal administradas subcutáneamente tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) u observación.[9] El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con un seguimiento medio de 52 meses, mostró una supervivencia libre de recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se comparó con el grupo de observación ( P=0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia libre de recaída con el interferón de baja dosis cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad en cinco años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fueron 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas de interferón ni las bajas, rindieron un beneficio de supervivencia cuando se les comparó con la observación (coeficiente de peligro [HR]=1,0 P=0,995).[9] [Nivel de prueba: 1iiA]

Análisis conjuntos de los dos grupos bajo dosis alta versus los dos grupos en observación en ambos estudios, indican que el tratamiento confiere una ventaja significativa en cuanto a supervivencia libre de recaídas, pero no una ventaja en cuanto a supervivencia.[9] [Nivel de prueba: 1iiA]

Otro ensayo multicéntrico distribuyó a los pacientes de forma aleatoria en estadio IIB o III de melanoma resecado para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón alfa-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21).[10] Ochocientos ochenta pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria y 774 resultaron idóneas para análisis de eficacia de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. Este estudio cerró las inscripciones después que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. Se encontró una supervivencia libre de recaída estadísticamente significativa en el grupo de dosis altas de interferón (HR=1,47, P=0,0015) como lo fue el beneficio de supervivencia en general estadísticamente significativo (HR=1,52, P=0,009). (En el análisis del grupo con intención de someterse a tratamiento, la supervivencia libre de recaída HR=1,49; supervivencia general HR=1,38.)

Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de altas dosis tienen efectos tóxicos substanciales.

Los trasplantes de médula ósea autólogos con altas dosis de quimioterapia no han mostrado mejorar la supervivencia.[11] 

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

* Debido a la mayor tasa de fracasos en el tratamiento de este grupo, los ensayos clínicos en los que se exploran la quimioterapia adyuvante, terapia biológica adyuvante o fármacos inmunológicamente activos, para la prevención de recaídas después del control de tumores primarios con terapia estándar, son especialmente apropiadas para los pacientes recién diagnosticados. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov 4.

Un ensayo en curso en estadio III está evaluando los efectos del interferón alfa-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación libre de recaídas y supervivencia en general en pacientes con melanomas mayores de 1.5 milímetros de grosor, con un ganglio linfático microscópicamente positivo o sin este.[12] Otro ensayo en curso en estadio III está evaluando el uso del alfa-b interferón pegilateado como adyuvante versus observación.[13] Los resultados de un estudio en estadio III que aleó pacientes con enfermedad en estadio II o III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de alfa-2b interferón versus dosis bajas intermedias de alfa-2b interferón versus observación.[14]


* Para los pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadio III, los ensayos clínicos en estadio III están evaluando el interferón alfa-2b versus quimioinmunoterapia.[15,16]


* Para los pacientes con lesiones satélites o en tránsito, (estadio IIIC) en las extremidades, la perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP, por sus siglas en inglés) con melfalan (L-PAM) con factor alfa de necrosis tumoral (TNT-alfa) o sin este, ha resultado en una alta taza de respuesta tumoral y substanciales beneficios paliativos.[3] Los resultados de un estudio multicéntrico aleatorio en estadio II no mostró beneficio alguno al añadírsele gamma interferón a un régimen de melfalan más TNF-alfa.[17] Los ensayos clínicos están evaluando el ILP usando melfalan en combinación con el factor de necrosis tumoral u otros fármacos quimoterapéuticos.[18,19]


* Un estudio recientemente concluido en estadio I/II evaluó el interferón alfa-2b en combinación con la radioterapia y los resultados están aún pendientes.[20]

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Abstract]

2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]

3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]

4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]

5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]

6. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al.: Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998. [PUBMED Abstract]

7. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]

8. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Abstract]

9. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Abstract]

10. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al.: High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 19 (9): 2370-80, 2001. [PUBMED Abstract]

11. Meisenberg BR, Ross M, Vredenburgh JJ, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy with autologous bone marrow support as adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 85 (13): 1080-5, 1993. [PUBMED Abstract]

12. Agarwala SS, Eastern Cooperative Oncology Group: Phase III Randomized Adjuvant Study of High-Dose Interferon alfa-2b Therapy in Patients With Stage II or III Melanoma, ECOG-1697, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 9

13. Eggermont AMM, EORTC Melanoma Group: Phase III Randomized Study of Adjuvant Pegylated Interferon alfa in Patients With Previously Resected Stage III Melanoma, EORTC-18991, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 11

14. Eggermont AMM, EORTC Melanoma Group: Phase III Randomized Study of Adjuvant Intermediate High-Dose IFN-A vs Intermediate Low-Dose IFN-A vs Observation Following Definitive Resection of Thick Primary and/or Regional Lymph Node Metastases in High-Risk Stage III Melanoma (Summary Last Modified 08/2000), EORTC-18952, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 10

15. Flaherty LE, Southwest Oncology Group: Phase III Randomized Study of Interferon alfa Versus Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine Plus Interferon alfa and Interleukin-2 in Patients With High-Risk Melanoma, SWOG-S0008, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 12

16. Bedikian AY, University of Texas - MD Anderson Cancer Center: Phase III Randomized Adjuvant Study of Interferon Alfa-2b (IFN-A) Alone vs Biochemotherapy Using Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine (DTIC), IFN-A, and Interleukin-2 (IL-2) in Melanoma Patients with Regional Lymph Node Metastases, MDA-ID-95196, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 13

17. Liénard D, Eggermont AM, Koops HS, et al.: Isolated limb perfusion with tumour necrosis factor-alpha and melphalan with or without interferon-gamma for the treatment of in-transit melanoma metastases: a multicentre randomized phase II study. Melanoma Res 9 (5): 491-502, 1999. [PUBMED Abstract]

18. Fraker DL, American College of Surgeons Oncology Group: Phase III Randomized Study of Hyperthermic Isolated Limb Perfusion With Melphalan With or Without Tumor Necrosis Factor in Patients With Locally Advanced Extremity Melanoma, ACOSOG-Z0020, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 14

19. Brady MS, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center: Phase II Study of Isolated Limb Infusion With Melphalan and Dactinomycin in Patients With Primary or Recurrent, Unresectable Regional Melanoma or Soft Tissue Sarcoma of the Extremity, MSKCC-99047, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 15

20. DeConti RC, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute: Phase I/II Study of Adjuvant Radiotherapy Plus Interferon alfa in Patients With Stage III or Recurrent Melanoma (Summary Last Modified 10/2001), MCC-11543, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 16

 

Melanoma en estadio IV

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba 8.)

El melanoma en estadio IV se define mediante la clasificación clínica :

Opciones de tratamiento estándar:

* El melanoma metastásico a sitios distantes con ganglios linfáticos puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas en el pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea u ocasionalmente en el cerebro, pueden ser paliadas mediante resección con un resultado ocasional de larga supervivencia.[1-3] La radioterapia puede proporcionar alivio sintomático en el caso de metástasis cerebrales, óseas y viscerales.

El melanoma avanzado es resistente a la mayoría de las terapias sistémicas estándar, y todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados idóneos para ensayos clínicos. A pesar de que el melanoma avanzado es relativamente resistente a la terapia, se ha informado que varios modificadores de respuesta biológica y fármacos citotóxicos producen respuestas objetivas.

La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina (DTIC) y las nitrosoúreas, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU), es de aproximadamente un 10% a 20%.[4-7] Las respuestas por lo general son de vida corta, oscilan entre tres y seis meses, aunque pueden ocurrir remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa.[4,7] Otros fármacos con actividad modesta como fármacos únicos, son los alcaloides vinca, compuestos de platino y taxanes.[4,5,8]

Estudios en estadio II sobre combinaciones de tres fármacos mostraron tasas de respuesta más altas, entre 22% y 45% que las que se vieron con fármacos solos.[4,5] Los ensayos aleatorios en los que se compararon dos o tres de estos regímenes de combinación con DTIC solo, no han mostrado de manera consistente ninguna ventaja en la combinación, aunque las muestras en estas pruebas fueron de tamaño limitado y no tuvieron la suficiente fuerza para detectar diferencias pequeñas pero clínicamente relevantes en cuanto a respuesta o supervivencia.[4]

La adición de tamoxifeno al régimen de combinación de tres fármacos, cisplatino, BCNU y DTIC (p. ej., el régimen de Dartmouth) mostró tasas de respuesta altas en los estudios en estadio II con una tasa de respuesta completa de 20% en varias pruebas.[4] Un ensayo en estadio III en el que se analizan los tres fármacos con y sin tamoxifeno no mostró ningún beneficio con la adición de tamoxifeno, y las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en un margen de entre 20% y 30%.[9]

Un ensayo comparó directamente el DTIC sólo con el régimen de tres fármacos más tamoxifeno.[6] Los resultados de este ensayo no indicaron diferencia en las respuesta tumoral o la supervivencia en general entre los dos grupos de tratamiento. La taza de respuesta tumoral al DTIC fue de 10,2% comparado con el 18,5% en la combinación de tres fármacos más tamoxifeno (P=0,09). Ningún régimen de combinación ha probado hasta ahora ser superior al DTIC solo, aunque se está pendiente de los resultados de los ensayos clínicos aleatorios, controlados en curso.

Las dos terapias biológicas que parecen ser más activas contra el melanoma son interferón alfa e interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interferón oscilan entre 8% y 22% y la administración a largo plazo, diaria o tres veces a la semana parece superior a la administración una vez a la semana o en horarios más intermitentes.[10] La respuesta a los regímenes IL-2 es similar, en un margen de 10% a 20%.[11-13] Intentos de mejorar esto con la adición de linfocitos citocidas activados por linfoquina, (linfocitos autólogos activados por IL-2 ex vivo) y por linfocitos de infiltración tumoral, (linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2), no han mejorado las tasas de respuesta o las remisiones durables lo suficiente como para ameritar el costo y la complejidad de esta terapia. Estudios en estadio II en los que se analizan combinaciones de interferón e IL-2 han mostrado tasas de respuesta altas, pero una comparación de estadio III de interferón e IL-2 comparado con IL-2 sólo en 85 pacientes no mostró ningún beneficio para la combinación.[8]

Combinaciones de quimioterapia y biológicos (quimioinmunoterapia o bioquimioterapia) han sido probadas con respecto a la quimioterapia sola. Cuatro estudios pequeños en estadio III en los que se compara DTIC e IFN-A con DTIC sólo han mostrado resultados conflictivos.[4] En una prueba aleatoria más grande, que incluyo 271 pacientes de los cuales 258 estuvieron aptos para recibir ya sea DTIC sólo; DTIC más interferón; DTIC más tamoxifeno; o DTIC, interferón, y tamoxifeno (2x2 diseño de factor).[14] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuestas, tasa de fracaso tiempo/tratamiento, o de supervivencia entre los diferentes grupos. Los efectos tóxicos aumentaron entre los grupos que recibieron interferón.[14] [Nivel de prueba: 1iiA] IL-2 también ha sido combinado con cisplatino en varios estudios en estadio II [15-17] con tasas de respuestas alentadoras, pero existe carencia de datos que aseveren una mejora en la tasa de supervivencia. Un ensayo aleatorio con 102 pacientes asignados ya sea a quimioterapia (DTIC, cisplatino y tamoxifeno) solo o quimioterapia más IL-2 e interferón alfa-2b.[18] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la taza de respuesta objetiva o supervivencia general entre los grupos de tratamiento, y los efectos tóxicos aumentaron en el grupo que recibió bioquimioterapia.

Un metanálisis de 20 ensayos aleatorios que contó con la participación de 3.273 pacientes y que comparó el DTIC de fármaco único con la quimioterapia de combinación con inmunoterapia o sin esta, encontró que la combinación de DTIC y el interferón alfa produjo una taza de respuesta tumoral 53% mayor (95% intervalo de confianza, 1,10 a 2,13) que la que se vio con el DTIC solo.[19] Sin embargo, no se encontró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general.

En dos ensayos en curso en estadio II y III se están comparando regímenes bioquimioterapéuticos complejos (interferón, IL-2 y quimioterapia) con quimioterapia sola.[20-23] Están pendientes los resultados de éstos y otras pruebas futuras, no existe hasta ahora prueba de que la bioquimioterapia sea superior a la quimioterapia. 

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

1. Los pacientes deberán ser considerados idóneos para ensayos clínicos en los que se estén evaluando nuevas formas de quimioterapia o terapia biológica con (anticuerpos monoclonales específicos, interleucina, interferones) o vacunas. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov 4.
2. La radioterapia paliativa para huesos, medula espinal o metástasis cerebral.
3. Extirpación quirúrgica completa de toda la enfermedad.[24]

Bibliografía

1. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000. [PUBMED Abstract]

2. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999. [PUBMED Abstract]

3. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001. [PUBMED Abstract]

4. Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS: Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 9 (11): 1149-58; discussion 1163-4, 1167-8, 1995. [PUBMED Abstract]

5. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]

6. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999. [PUBMED Abstract]

7. Mays SR, Nelson BR: Current therapy of cutaneous melanoma. Cutis 63 (5): 293-8, 1999. [PUBMED Abstract]

8. Sparano JA, Fisher RI, Sunderland M, et al.: Randomized phase III trial of treatment with high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2a in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 11 (10): 1969-77, 1993. [PUBMED Abstract]

9. Rusthoven JJ, Quirt IC, Iscoe NA, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing the response rates of carmustine, dacarbazine, and cisplatin with and without tamoxifen in patients with metastatic melanoma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 14 (7): 2083-90, 1996. [PUBMED Abstract]

10. Agarwala SS, Kirkwood JM: Interferons in melanoma. Curr Opin Oncol 8 (2): 167-74, 1996. [PUBMED Abstract]

11. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999. [PUBMED Abstract]

12. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000. [PUBMED Abstract]

13. Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al.: Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA 271 (12): 907-13, 1994 Mar 23-30. [PUBMED Abstract]

14. Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al.: Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 16 (5): 1743-51, 1998. [PUBMED Abstract]

15. Demchak PA, Mier JW, Robert NJ, et al.: Interleukin-2 and high-dose cisplatin in patients with metastatic melanoma: a pilot study. J Clin Oncol 9 (10): 1821-30, 1991. [PUBMED Abstract]

16. Flaherty LE, Robinson W, Redman BG, et al.: A phase II study of dacarbazine and cisplatin in combination with outpatient administered interleukin-2 in metastatic malignant melanoma. Cancer 71 (11): 3520-5, 1993. [PUBMED Abstract]

17. Atkins MB, O'Boyle KR, Sosman JA, et al.: Multiinstitutional phase II trial of intensive combination chemoimmunotherapy for metastatic melanoma. J Clin Oncol 12 (8): 1553-60, 1994. [PUBMED Abstract]

18. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, et al.: Prospective randomized trial of the treatment of patients with metastatic melanoma using chemotherapy with cisplatin, dacarbazine, and tamoxifen alone or in combination with interleukin-2 and interferon alfa-2b. J Clin Oncol 17 (3): 968-75, 1999. [PUBMED Abstract]

19. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R: Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 11 (1): 75-81, 2001. [PUBMED Abstract]

20. Keilholz U, EORTC Melanoma Group: Phase II Randomized Study of Interferon alfa, Dacarbazine, Cisplatin, and Interleukin-2 in Patients With Metastatic Melanoma, EORTC-18951, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 17

21. Gajewski TF, University of Chicago Cancer Research Center: Phase II Study of Cisplatin and Dacarbazine Followed By Sargramostim (GM-CSF), Interferon alfa, and Interleukin-2 in Patients with Metastatic Melanoma, UCCRC-9372, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 18

22. Spitler LE, Saint Francis Memorial Hospital: Phase II Study of Temozolomide Followed by Sargramostim (GM-CSF), Interleukin-2, and Interferon alfa in Patients With Unresectable Stage IV Melanoma, SFMH-BB-IND-5301, Clinical trial, Completed. [PDQ Clinical Trial] 19

23. Atkins MB, Eastern Cooperative Oncology Group: Phase III Study of Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine With or Without Interleukin-2 and Interferon alfa-2b in Patients With Metastatic Malignant Melanoma, E-E3695, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 20

24. Sosman JA, Southwest Oncology Group: Phase II Study of Complete Surgical Resection in Patients With Stage IV Melanoma, SWOG-9430, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 21

Melanoma recurrente

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba 8.)

El melanoma recurrente es resistente a la mayoría de las terapias sistémicas estándar, y todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados idóneos para ensayos clínicos. La decisión en cuanto a tratamiento ulterior depende de varios factores, como por ejemplo el tratamiento empleado anteriormente y el sitio de recurrencia, al igual que consideraciones de tipo individual de cada paciente. La cirugía es la terapia más eficaz para la recurrencia aislada en los sitios en los que se puede realizar (entre los cuales se incluyen los ganglios linfáticos, la piel, el cerebro, pulmón, hígado y los sitios gastrointestinales).[1-3] A pesar de que el melanoma avanzado es relativamente resistente a la terapia, se ha informado que varios modificadores de respuesta biológica y fármaco citotóxicos producen respuestas objetivas. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov 4.

La tasa de respuesta objetiva a dacarbazina (DTIC) y las nitrosoúreas, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU), es de aproximadamente de 10% a 20%.[2,4-6] Las respuestas por lo general son de vida corta, oscilan entre 3 y 6 meses, aunque pueden ocurrir remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa.[4,6] Otros fármacos con actividad de un fámaco único modesto incluyen los alcaloides vinca, compuesto de platino, y taxanes.[2,4]

Ensayos en estadio II sobre combinaciones de tres fármacos mostraron tasas de respuesta más altas (que va de 22% a 45%) que las observadas con fármacos solos.[2,4] Los ensayos aleatorios en los que se comparan de dos a tres regímenes de combinación con DTIC solo no han mostrado consistentemente ninguna ventaja para la combinación, aunque las muestras en estos ensayos fueron de tamaño limitado y no tuvieron la suficiente fuerza para detectar diferencias pequeñas pero clínicamente relevantes en cuanto a respuesta o supervivencia.[4]

La adición de tamoxifeno al régimen de combinación de tres fármacos, cisplatino, BCNU y DTIC (p. ej., el régimen de Datmouth) mostró tasas de respuesta altas en los ensayos en estadio II, con una tasa de respuesta completa de 20% en varias pruebas.[4] Un ensayo en estadio III en el que se analizaron los tres fármacos con tamoxifeno o sin este, no mostró ningún beneficio con la adición de tamoxifeno, y las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en una escala entre 20% y 30%.[7]

Un ensayo comparó directamente DTIC sólo con el régimen de tres fármacos más tamoxifeno.[5] Los resultados de este ensayo no indicaron diferencia alguna en la taza de respuesta tumoral o supervivencia general entre los dos grupos. La taza de respuesta tumoral al DTIC fue de 10,2% en comparación con 18,5% para combinación de tres fármacos más tamoxifeno (P=0,09). Se está pendiente de los resultados de otros ensayos controlados aleatorios, no se ha probado que ningún otro régimen de combinación sea superior al DTIC solo.

Las dos terapias biológicas que parecen ser más activas contra el melanoma son interferón alfa (IFN-A) e interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interferón oscilan entre 8% y 22% y la administración a largo plazo diaria o tres veces a la semana parece superior a la administración una vez a la semana o en horarios más intermitentes.[8] La respuesta a los regímenes IL-2 es similar en un margen de entre 10% y 20%.[9-11] Intentos de mejorar esto con la adición de linfocitos citocidas activados por linfoquina, (linfocitos autólogos activados por IL-2 ex vivo) y por linfocitos de infiltración tumoral, (linfocitos derivados de tumores aislados de cultivados en la presencia de IL-2), no han mejorado las tasas de respuesta o las remisiones durables lo suficiente como para ameritar el costo y la complejidad de esta terapia. Ensayos en estadio II en los que se analizan combinaciones de interferón e IL-2 han mostrado tasas de respuesta altas, pero una comparación de estadio III de interferón e IL-2 con IL-2 solo en 85 pacientes no mostró ningún beneficio para la combinación.[12]

Combinaciones de quimioterapia y biológicos (quimioinmunoterapia o bioquimioterapia) han sido probadas con respecto a la quimioterapia sola. Cuatro estudios pequeños en estadio III en los que se compara DTIC e IFN-A con DTIC solo han mostrado resultados conflictivos.[4] En un ensayo aleatorio más grande, que incluyó 271 pacientes de los cuales 258 estuvieron aptos para recibir ya sea DTIC sólo; DTIC más interferón; DTIC más tamoxifeno; o DTIC, interferón, y tamoxifeno (2x2 diseño de factor).[13] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuestas, tasa de fracaso tiempo/tratamiento, o de supervivencia entre los diferentes grupos. Los efectos tóxicos aumentaron entre los grupos que recibieron interferón.[13] [Nivel de prueba: 1iiA]

El IL-2 también ha sido combinado con cisplatino en varios ensayos en estadio II [14-16] con tasas de respuesta alentadoras, pero no existe información que avale una mejora en la tasa de supervivencia. Un ensayo aleatorio con 102 pacientes asignados ya sea a quimioterapia (DTIC, cisplatino y tamoxifeno) solo o quimioterapia más IL-2 e interferón alfa-2b.[17] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la taza de respuesta objetiva o supervivencia general entre los grupos de tratamiento, y los efectos tóxicos aumentaron en el grupo que recibió bioquimioterapia.

Un metanálisis de 20 ensayos aleatorios que contó con la participación de 3.273 pacientes y que comparó el DTIC de un solo fármaco con la quimioterapia de combinación con inmunoterapia o sin esta, encontró que la combinación de DTIC y el interferón alfa produjo una taza de respuesta tumoral 53% mayor (95% intervalo de confianza, 1,10 a 2,13) que la que se vio con el DTIC solo.[18] Sin embargo, no se encontró diferencia alguna en cuanto a supervivencia en general.

En dos ensayos en curso en estadio III se están comparando regímenes bioquimioterapéuticos complejos (interferón, IL-2 y quimioterapia) con quimioterapia sola.[19,20] Se está pendiente de los resultados de éstas y otras pruebas futuras, no existe hasta ahora prueba de que la bioquimioterapia sea superior a la quimioterapia.

La perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP, por sus siglas en inglés) con melfalan (L-PAM) con factor alfa de necrosis tumoral (TNT-alfa) o sin este, ha sido relacionado con una alta taza de respuesta tumoral y substanciales beneficios paliativos.[2] En pacientes con recurrencias en las extremidades, el ILP con melfalan mostró en un ensayo aleatorio que aumentaba la supervivencia libre de enfermedad pero que no tenía efecto en la supervivencia en general.[21] Los intervalos prolongados libres de enfermedad han sido informados en pacientes sometidos a un ILP repetido, para la recurrencia después de una respuesta inicial compuesta.[22] Ensayos clínicos en curso están evaluado el ILP usando melfalan en combinación con el factor de necrosis tumoral u otros fármacos quimoterapéuticos.[23,24]

A pesar de que el melanoma es relativamente un tumor radioresistente, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Estudios retrospectivos han mostrado que los pacientes con metástasis múltiple al cerebro, metástasis de los huesos y compresión del cordón espinal, podrían lograr una mejoría de los síntomas y reducción del tumor con la radioterapia.[25,26] Aún no resulta claro cuál es el programa de dosis fraccionada más eficaz para aliviar el melanoma metastático al hueso o cordón espinal, pero aún se usa un programa de dosis fraccionadas altas para vencer la resistencia tumoral. Un ensayo clínico recientemente finalizado en estadio I/II evaluó la radioterapia adyuvante más el interferón en los pacientes con melanoma recurrente, y los resultados están pendientes.[27]

Opciones estándar de tratamiento:

1. La resección de metástasis aisladas de la piel, individuales o localizadas visceral o cerebral está relacionada en determinados pacientes a una supervivencia prolongada.
2. Radioterapia paliativa para metástasis ósea, cordón espinal, o cerebral.
3. Terapia biológica paliativa o quimioterapia en ensayos clínicos en estadio I y II. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov 4.
4. El tratamiento paliativo con interleucina-2 o interferón puede, en ocasiones, dar como resultado una supervivencia prolongada.
5. Perfusión de las extremidades aislada, hipertérmica para las recurrencias en las extremidades.

Bibliografía

1. Wong JH, Skinner KA, Kim KA, et al.: The role of surgery in the treatment of nonregionally recurrent melanoma. Surgery 113 (4): 389-94, 1993. [PUBMED Abstract]

2. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]

3. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999. [PUBMED Abstract]

4. Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS: Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 9 (11): 1149-58; discussion 1163-4, 1167-8, 1995. [PUBMED Abstract]

5. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999. [PUBMED Abstract]

6. Mays SR, Nelson BR: Current therapy of cutaneous melanoma. Cutis 63 (5): 293-8, 1999. [PUBMED Abstract]

7. Rusthoven JJ, Quirt IC, Iscoe NA, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing the response rates of carmustine, dacarbazine, and cisplatin with and without tamoxifen in patients with metastatic melanoma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 14 (7): 2083-90, 1996. [PUBMED Abstract]

8. Agarwala SS, Kirkwood JM: Interferons in melanoma. Curr Opin Oncol 8 (2): 167-74, 1996. [PUBMED Abstract]

9. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999. [PUBMED Abstract]

10. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000. [PUBMED Abstract]

11. Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al.: Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA 271 (12): 907-13, 1994 Mar 23-30. [PUBMED Abstract]

12. Sparano JA, Fisher RI, Sunderland M, et al.: Randomized phase III trial of treatment with high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2a in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 11 (10): 1969-77, 1993. [PUBMED Abstract]

13. Falkson G, Gelman RS, Pandya KJ, et al.: Eastern Cooperative Oncology Group randomized trials of observation versus maintenance therapy for patients with metastatic breast cancer in complete remission following induction treatment. J Clin Oncol 16 (5): 1669-76, 1998. [PUBMED Abstract]

14. Demchak PA, Mier JW, Robert NJ, et al.: Interleukin-2 and high-dose cisplatin in patients with metastatic melanoma: a pilot study. J Clin Oncol 9 (10): 1821-30, 1991. [PUBMED Abstract]

15. Flaherty LE, Robinson W, Redman BG, et al.: A phase II study of dacarbazine and cisplatin in combination with outpatient administered interleukin-2 in metastatic malignant melanoma. Cancer 71 (11): 3520-5, 1993. [PUBMED Abstract]

16. Atkins MB, O'Boyle KR, Sosman JA, et al.: Multiinstitutional phase II trial of intensive combination chemoimmunotherapy for metastatic melanoma. J Clin Oncol 12 (8): 1553-60, 1994. [PUBMED Abstract]

17. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, et al.: Prospective randomized trial of the treatment of patients with metastatic melanoma using chemotherapy with cisplatin, dacarbazine, and tamoxifen alone or in combination with interleukin-2 and interferon alfa-2b. J Clin Oncol 17 (3): 968-75, 1999. [PUBMED Abstract]

18. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R: Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 11 (1): 75-81, 2001. [PUBMED Abstract]

19. Atkins MB, Eastern Cooperative Oncology Group: Phase III Study of Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine With or Without Interleukin-2 and Interferon alfa-2b in Patients With Metastatic Malignant Melanoma, E-E3695, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 20

20. Flaherty LE, Southwest Oncology Group: Phase III Randomized Study of Interferon alfa Versus Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine Plus Interferon alfa and Interleukin-2 in Patients With High-Risk Melanoma, SWOG-S0008, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 12

21. Hafström L, Rudenstam CM, Blomquist E, et al.: Regional hyperthermic perfusion with melphalan after surgery for recurrent malignant melanoma of the extremities. Swedish Melanoma Study Group. J Clin Oncol 9 (12): 2091-4, 1991. [PUBMED Abstract]

22. Feldman AL, Alexander HR Jr, Bartlett DL, et al.: Management of extremity recurrences after complete responses to isolated limb perfusion in patients with melanoma. Ann Surg Oncol 6 (6): 562-7, 1999. [PUBMED Abstract]

23. Fraker DL, American College of Surgeons Oncology Group: Phase III Randomized Study of Hyperthermic Isolated Limb Perfusion With Melphalan With or Without Tumor Necrosis Factor in Patients With Locally Advanced Extremity Melanoma, ACOSOG-Z0020, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 14

24. Brady MS, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center: Phase II Study of Isolated Limb Infusion With Melphalan and Dactinomycin in Patients With Primary or Recurrent, Unresectable Regional Melanoma or Soft Tissue Sarcoma of the Extremity, MSKCC-99047, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial] 15

25. Rate WR, Solin LJ, Turrisi AT: Palliative radiotherapy for metastatic malignant melanoma: brain metastases, bone metastases, and spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (4): 859-64, 1988. [PUBMED Abstract]

26. Herbert SH, Solin LJ, Rate WR, et al.: The effect of palliative radiation therapy on epidural compression due to metastatic malignant melanoma. Cancer 67 (10): 2472-6, 1991. [PUBMED Abstract]

27. DeConti RC, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute: Phase I/II Study of Adjuvant Radiotherapy Plus Interferon alfa in Patients With Stage III or Recurrent Melanoma (Summary Last Modified 10/2001), MCC-11543, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 16